События мультфильма разворачиваются спустя семь лет после подземных приключений. Тектонические сдвиги разлучают главных героев с их стадом, вынуждая мамонта Манни, ленивца Сида и тигра Диего искать путь домой на импровизированном плоту из айсберга. Их плавание через океан приводит в неизведанные тропические земли, полные странных существ и враждебных пиратов-обезьян во главе с капралом Гаттобо.
Спустя годы затишья знаменитые маппеты в лице неунывающего Кермита и вечной мечтательницы Мисс Пигги вновь собираются в Голливуде. Их цель — устроить грандиозное musical-шоу, которое спасет старую киностудию от продажи злому медиамагнату. Но путь к сцене оказывается полон комичных препятствий: от разобранной команды уставших артистов до поиска денег и места для выступления.
Очаровательная чихуахуа по имени Чичи, привыкшая к шоу-бизнесу и изысканным блюдам, теряется в мешковатом Мехико во время отпуска. Её идеальный мир рушится: здесь нет личного дворацца, вместо фаянсовых мисок — мусорные баки, а местные псы смотрят на неё с подозрением. Но именно в этом хаосе начинается настоящее приключение.
Актер, когда-то бывший звездой Голливуда, уже давно перестал получать удовольствие от работы: страх провала и нежелание рисковать заставляют его отказываться от всех перспективных предложений, а творческий потенциал постепенно угасает. Решив исправить ситуацию, он решает попробовать себя в малобюджетном независимом проекте, чтобы вспомнить, за что когда-то полюбил актерское мастерство.