Маленький американский городок, где кроме пыльных улиц и скучных будней ничего не происходит, для подростков Зака и Рэнди становится настоящей ловушкой. Чтобы хоть как-то скрасить свое существование, парни ведут канал на YouTube, снимая все странности местной жизни и мечтая хоть раз выбраться куда-то подальше от родных окраин.
После того как Грю отказался от злодейской карьеры, он полностью погрузился в заботу о трех приемных дочерях — Марго, Эдит и Агнес, а также начал работать в Анти-Злодейской лиге, занимаясь расследованиями дел, связанных с опасными изобретениями. Когда из секретной арктической лаборатории похищают рецепт мощного мутагена, способного превратить обычного человека в неуязвимого злодея, лига...